Indiana Jones powraca! Najnowsza seria przygód z udziałem Indiany Jonesa rozpoczyna się na pustynnym południowym wschodzie w 1957 roku – w samym apogeum Zimnej Wojny. Słynny archeolog i niepoprawny awanturnik, dr „Indiana” Henry Jones, Jr. (Harrison Ford) i jego wspólnik, Mac (Ray Winstone) właśnie wymknęli się z rąk sowieckich agentów i wracają do domu. Wkrótce potem Indiana Jones dowiaduje się od dziekana swojej macierzystej uczelni – Marshall College – i bliskiego przyjaciela (Jim Broadbent), że jego ostatnie wyczyny nie spodobały się przedstawicielom rządu, którzy naciskają na władze uniwersytetu, aby te usunęły profesora Jonesa z uczelni. Wyjeżdżając z miasta, Indiana spotyka zbuntowanego młodego człowieka Mutta (Shia LaBeouf), który mimo tego, że żywi do profesora sporą urazę, ma też propozycję, która może spodobać się żądnemu przygód archeologowi: jeśli pomoże on Muttowi w pewnej osobistej sprawie, chłopak naprowadzi go na ślad Kryształowej Czaszki z Aktor - legendarnego przedmiotu fascynacji, przesądów i lęków.
Indiana i Mutt wyruszają do najbardziej odległych zakątków Peru – krainy starożytnych grobowców, zapomnianych odkrywców i złotego miasta. Szybko jednak zdają sobie sprawę z tego, że nie są sami. Na trop Kryształowej Czaszki wpadli także sowieccy agenci pod wodzą zimnej jak lód i porażająco pięknej, Iriny Spalko (Cate Blanchett). Sowieci wierzą, że odkrywając tajemnice czaszki będą mogli zapanować nad światem. Profesor Jones i jego młody towarzysz wyprawy muszą szybko znaleźć sposób na pokrzyżowanie szyków bezlitosnym Sowietom i powstrzymanie ich przed zagarnięciem obdarzonej nadprzyrodzoną mocą, Kryształowej Czaszki...
